ACOG实践简报——多囊卵巢综合征

        血脂异常在PCOS患者是较为常见的代谢异常。根据全美胆固醇教育计划指南，PCOS患者中大约70%存在临界或高血脂（39），其中低密度脂蛋白水平不成比例的升高（38,39）。

        尽管PCOS被高度怀疑可能增加心血管系统疾病的发生风险及早发风险，但相关文献依据不足，缺乏PCOS患者心血管疾病发生风险增加的前瞻性研究。然而一些队列研究（包括护士健康研究）提示，在未绝经期人群中，若早年PCOS的症状越多或月经稀发越频繁，心血管疾病的发生风险越高（41,42）。研究显示，绝经期PCOS女性亚临床动脉粥样硬化的发生率较对照人群升高（发生率由低于10%的PCOS合并颈动脉中层增厚到40%PCOS女性合并冠状动脉钙化）（43-45）。

        无妊娠需求的PCOS患者，什么是治疗月经紊乱最好的用药方法？

   联合激素类避孕药

        PCOS月经紊乱的治疗有几种选择。联合低剂量激素类避孕药是月经紊乱最常使用的长程治疗方法，并被推荐为一线治疗方法。 尽管缺乏针对PCOS女性的高质量研究，总体来说，联合激素类避孕药可以通过不同的机制使患者受益，包括抑制垂体黄体生成素的分泌，抑制卵巢雄激素的分泌，以及升高循环血SHBG的水平。个体化治疗可能涉及不同的剂量及联合用药方式，因此相关风险收益比也不尽相同。比方说，不同的孕酮制剂对循环血SHBG水平存在不同的影响（46），但其临床有效性却不明确。目前缺乏足够的证据提示何种联合激素避孕药对PCOS患者月经紊乱最为有效。

  孕激素

        缺乏使用长效和间断口服醋酸甲羟孕酮治疗多毛症的研究。周期性口服孕激素或黄体酮节育器预防子宫内膜癌最为有效，但对PCOS患者的作用未知。孕激素类避孕药或黄体酮节育器是保护子宫内膜的选择用药，但与50-89%的异常子宫出血相关。

  胰岛素增敏剂

        原本研发用于治疗2型糖尿病的药物同样用于治疗PCOS。起初大多数研究主要关注增加外周组织胰岛素敏感性、降低循环血胰岛素水平的药物。这些药物包括双胍类（如二甲双胍）和噻唑烷二酮类（如吡格列酮与罗格列酮）（48,49）。这些药物鲜少导致低血糖。上述药物属胰岛素增敏剂，但是每种药物效用及风险收益比各不相同。药物种类之间存在差异，比如双胍类可以减轻体重而噻唑烷二酮类可能增加体重。同类的不同药物之间的风险收益比也可能存在显著差异（50）。由于导致体重增加，噻唑烷二酮类已较少用于PCOS的治疗。尽管如此，采用上述药物提高胰岛素敏感性可以降低循环血雄激素水平，改善排卵与糖耐量（51,52）。

        由于治疗可以改善排卵率，如何选择避孕方式十分重要。胰岛素增敏与降低雄激素的药物效果不容易区分，因为胰岛素敏感性的一点点改善就可以升高SHBG从而减少生物活性雄激素的水平。

        现有的降糖药物都没有被年美国食品与药品管理局（FDA）批准用于PCOS相关的月经紊乱，尽管二甲双胍的风险收益比提示其安全性最佳。缺乏在患有PCOS的妇女、儿童或成人中使用上述药物一年或以上的随机对照研究。这些药物对在预防PCOS患者子宫内膜增生过长或肿瘤形成中的作用仍鲜为人知。

 无妊娠需求PCOS患者，降低心血管疾病与糖尿病风险最好的用药方法是什么？

        生活方式调整是改善心血管疾病与糖尿病的最佳方法。胰岛素增敏剂与抑制素也可用于治疗。

  生活方式调整

        加强锻炼与饮食调整与药物相比，对于降低糖尿病风险有过之而无不及（36）。体重减轻可以改善PCOS相关的代谢异常。就体重减轻而言，能量限制是关键，而不是饮食结构调整（53），一些小型的研究显示特定的低能量饮食对PCOS女性并无其他益处（54）。因此，对于PCOS女性，除了能量限制，并没有理想的饮食调整方法。

胰岛素增敏剂

        糖尿病预防计划显示，二甲双胍可减缓高危人群（如糖耐量减低的患者）向糖尿病方向发展（36），类似的结果也见于其他降糖药物对高危个体的治疗中。在使用二甲双胍治疗的PCOS患者中，糖耐量得到改善或长期稳定（55）。二甲双胍可能与体重减轻有关，但结果并不一致（52）。二甲双胍通常联合生活方式调整用于治疗PCOS。近来研究提示在改善生活方式的基础上，使用二甲双胍所带来的益处十分有限（56,57）。

二甲双胍导致乳酸酸中毒的风险较小，大多发生在糖尿病控制不好和肾功能受损的患者。胃肠道症状（腹泻、恶心、呕吐、腹胀、胃胀以及厌食）是最常见的不良反应，可以从服用小剂量开始，然后逐渐增加用量，或者选用缓释制剂。PCOS患者最常用的剂量为每日1,500-2,000mg，分几次服用。

        目前有关胰岛素增敏剂预防PCOS患者发生糖尿病的数据有限。然而，有关糖尿病预防的研究结果可能使糖耐量异常或代谢综合征的处理更为积极，以预防糖尿病的发生。

   抑制素

        另一篇文献记载有益于心血管与内分泌的治疗是采用抑制素（58）。然而该药物对PCOS年轻女性，特别是成年女性预防心血管疾病的远期效应暂未可知。

  联合激素避孕药与孕激素

        没有证据显示联合激素避孕药与孕激素会增加PCOS患者糖尿病与心血管疾病的风险，因此这些药物可考虑用于治疗。在普通人群中，激素类避孕药与2型糖尿病的发生风险并无相关性（59）。激素类避孕药并不增加PCOS患者糖尿病的风险，尽管这些药物通常对胰岛素的敏感性存在不良影响且呈剂量依赖性（60,61）。因此，低剂量激素类避孕药被推荐。口服避孕药可能与循环血甘油三酯和高密度脂蛋白（HDL）水平升高相关，但不会随用药时间延长而加重（62）。没有证据显示口服避孕药治疗的PCOS患者较普通人群心血管事件发生率增加，尽管将一些不良事件的危险因素考虑在内，如高血压、肥胖、血栓形成病史与吸烟。单独使用孕激素的代谢危险因素尚不明确。

   对于有妊娠计划的PCOS患者，什么是有效的诱发排卵方案？

        没有关于PCOS患者如何初次以及随后选择诱发排卵的循证医学证据。美国生殖医学协会与欧洲人类生殖与胚胎协会（ASRM/ESHRE）建议，在任何干预开始之前，应该在孕前咨询中强调生活方式改变（特别是超重患者减轻体重与锻炼）、戒烟以及戒酒（63）。

        抗刺激素药物克罗米芬曾经一度是诱发排卵的一线用药。然而，近来的随机对照研究与Cochrane系统回顾的结果显示，芳香化酶抑制剂，来曲唑，其排卵率、临床妊娠率以及活产率高于克罗米芬（64,65）。如果使用克罗米芬或来曲唑无法使患者成功妊娠，二线治疗的选择是外源性促性腺激素，或腹腔镜下卵巢手术（63）。

        所有促排卵药物均可能导致多胎妊娠以及相关的产科与新生儿风险（如早产和妊娠高血压疾病）。克罗米芬与来曲唑导致双胎妊娠的风险相当（64）。相关事件的发生率在接受促排卵治疗的PCOS中甚至更高（63）。

  芳香化酶抑制剂

        芳香化酶抑制剂如来曲唑，超说明书用于诱发排卵的一线与二线治疗。在一项早期的纳入了4项研究包含662名PCOS患者的meta分析中，使用克罗米芬与来曲唑的妊娠率相当（RR：1.02；95%CI，0.83-1.26）（66）。然而，在一个更新的随机对照研究中，来曲唑较克罗米芬更为有效，活产率更高（27.5% vs 10.1%, P=0.007）且累计排卵率更高（61.7% vs 48.3%, P<0.001）（64）。系统回顾证据支持来曲唑较克罗米芬具有较高的活产率（OR，1.64；CI，1.32-2.04）与临床妊娠率（OR，1.40；CI，1.18-1.65）（65）。因此，对于PCOS女性患者，由于来曲唑的活产率高于克罗米芬，应作为一线促排卵药物。

        当使用来曲唑促排卵，应告知患者来曲唑不同于克罗米芬，尚未取得FDA批准。与克罗米芬相同，来曲唑也禁用于妊娠期妇女。开具来曲唑的处方时，起始剂量是从自然月经或孕激素诱发月经的第3、4或5天开始，每天2.5mg连续使用5天。如果诱发排卵失败，则增加剂量至每天5mg连用5天，最高可达7.5mg/天。剂量超过7.5mg/天时，可能导致与使用克罗米芬类似的内膜菲薄（67）。

   克罗米芬

        克罗米芬是惯用于无排卵女性（包括PCOS患者）的一线用药，而几项多中心随机对照研究中，与单用二甲双胍或安慰剂相比，支持使用克罗米芬作为一线用药。对于不同人群，半年活产率为20%-40%（68-70）。半数女性使用50mg克罗米芬可以获得妊娠，另有20%女性使用100mg可以获得妊娠（71）。大多数患者在最初的六个促排周期中可以获得妊娠，稳定的月妊娠率提示延长药物治疗时间可能会带来持续的益处（69）。克罗米芬禁用于妊娠期妇女。

        现已发展了不同的克罗米芬用法，包括延长使用时间（72），口服避孕药预处理（73）以及添加地塞米松。地塞米松是使用克罗米芬的附加用药，可以增加克罗米芬抵抗的PCOS患者排卵与妊娠率（74）。

   促性腺激素

        促性腺激素通常用于克罗米芬促排卵失败的PCOS患者。低剂量促性腺激素可提高单卵泡发育与排卵的概率，以及较低的卵巢过度刺激综合征的风险（75）。在PCOS患者推荐使用低剂量的促性腺激素（63）。

   卵巢打孔术

        腹腔镜下激光或电凝卵巢打孔对无排卵的亚临床不孕与PCOS患者作为一线治疗的价值不确切（76），通常被推荐为二线处理方法。无论是激光还是电凝打孔都没有显著的益处，并且在改善排卵与妊娠率方面与使用促排卵激素作为二线治疗方法相比没有显著差异（76）。经腹腔镜下卵巢打孔术后，患者的多胎妊娠率降低。在一些病例中，卵巢打孔仅能暂时改善生育力，而后续使用克罗米芬或促性腺激素促排仍十分必要（77）。腹腔镜下卵巢打孔的远期效应并不清楚，但无法改善PCOS患者的代谢异常（78）。

  胰岛素增敏剂

  二甲双胍

        随机对照研究结果并不支持单用二甲双胍作为治疗不孕症的一线用药。使用克罗米芬的活产率是二甲双胍的三倍。Meta分析结果显示使用二甲双胍时添加克罗米芬较单用克罗米芬可以提高妊娠率，特别是在肥胖的PCOS患者（OR，2.67；95%CI，1.45-4.94）（79）。二甲双胍对人胚胎没有致畸或致死作用，是妊娠期的安全用药（妊娠期B类用药）。没有确凿的证据显示妊娠早期使用二甲双胍可以预防流产。一项随机研究中，若在验孕阳性时停用药物，使用二甲双胍与克罗米芬的流产率相当。

  不同药物对PCOS患者多毛症的治疗效果如何？

        尽管医学干预可以改善多毛症，但尚未能完全满足患者的需求，而且通常是治标不治本。激光治疗在临床中的应用逐渐增多。总体来说，联合治疗较单一治疗的效果更好。除了有关盐酸依氟鸟氨酸乳膏的研究，多毛症的临床研究多为小样本、单中心，且对临床疗效与患者反应的评价不全面。因此，PCOS患者多毛症的一线治疗不确切。

  联合激素类避孕药

        没有联合激素类避孕药得到FDA的批准用于治疗多毛症。一些观察性或非随机的研究指出，口服避孕药可以改善PCOS患者的多毛症，但是缺乏可以提供有力证据的研究（80）。少有研究比较不同种类的联合激素类避孕药的治疗结局，而且没有一种药在治疗PCOS多毛症方面存在优势。一些研究发现口服避孕药与其他药物联用可能更有益，最常见的是与螺内酯联用。如果联合激素类避孕药中含有屈螺酮成分，则应该减少螺内酯的剂量并评估患者的钾离子水平。

  抗雄激素制剂

        没有针对雄激素增高症研发的抗雄激素制剂，或相关制剂并未获得FDA的批准用于降低雄激素。这些药物都是经验性地用于PCOS患者。多毛症的相关研究质量不佳。近期一项meta分析从348项合格的研究中仅纳入了12项（81），结果显示相关制剂的作用甚微。这些复合物首先拮抗睾酮或其他雄激素与受体的结合。拮抗雄激素可以改善其他代谢指标，如体脂比例与循环血脂水平（82）。所有这些制剂都存在一些益处，但PCOS患者多毛症的最佳选择仍不清楚。作为一类药物，雄激素拮抗剂具有致畸性，具有导致妊娠期男性胚胎外生殖器女性化的风险（两性畸形）。因此，这类药物通常需与口服避孕药联用。

   螺内酯

        螺内酯，一种利尿剂与醛固酮拮抗剂，可以拮抗剂的形式与雄激素受体结合，还具有其他的药理机制，包括抑制卵巢与肾上腺类固醇激素合成，在毛囊中竞争结合雄激素受体，以及直接抑制5α还原酶活性。常用剂量为每次25-100mg，每天两次，采用滴定法确定药物剂量，以最大程度发挥药物作用并避免如直立性低血压的副作用。通常需要六个月或以上的时间达到临床效果。大约20%的女性在使用螺内酯后出现月经频发（83）。由于可能导致并加重高血钾，螺内酯应慎用于肾功能减退的妇女。妊娠期用药导致男性胎儿两性畸形的情况较为罕见。

   氟他胺

         氟他胺，一种雄激素受体激动剂，一些小样本研究显示，该药是另一种对多毛症有效的非甾类雄激素拮抗剂。最常见的药物副作用包括皮肤干燥，罕见的情况有药物性肝炎。常用剂量为125-250mg/d。该药物的致畸性十分显著，使用期间应该避孕。氟他胺还与生活方式调整和二甲双胍等联用于PCOS的治疗，可能具有叠加效应（82）。

   非那司提

        非那司提可以抑制两种类型的5α还原酶（第一类，主要表达于皮肤；第二类，主要表达于前列腺与生殖系统组织）。治疗前列腺癌的制剂为5mg片剂，而治疗男型秃发使用1mg片剂。非那司提与其他雄激素拮抗剂相比耐受性更好，肝肾毒性小；然而已明确该药物对男性胎儿存在致畸作用，应使用足量的避孕药避孕。

   胰岛素增敏剂

        有关二甲双胍用于治疗多毛症有效性的研究数据很少（80）。在一项持续44周的胰岛素增敏剂研究中，仅在曲格列酮（噻唑烷二酮现已从市场下架）的最高剂量下对PCOS患者多毛症有轻微改善（51）。需要更为精确和长程的研究比较不同种类胰岛素增敏剂的异同及其远期效益。目前，使用胰岛素增敏剂的有效性甚微而且也不十分明确（84）。

   依氟鸟氨酸

         时下热门的依氟鸟氨酸已获得FDA批准用于治疗女性面部多毛。用药6个月后，大约60%的女性有所改善，1/3临床治愈。治愈率不受年龄以及既往除毛处理的影响，在白种人中的治愈率高于其他人种（37% vs 22%），对黑种人无效。使用方法是每天两次涂擦于面部。副作用主要表现为局部的刺痛、灼热、红斑，以及罕见皮疹（85）。

  辅助化妆对多毛症的处理有效吗？

        机械性地除毛（刮毛、拔毛、用蜡脱毛、脱毛霜、电除毛以及激光蒸发）通常是女性的首选。没有证据显示刮毛会增加毛囊的密度或增粗毛发直径。在忍受范围内，拔毛可能较为有效，但应小心避免毛囊炎、色素沉着和瘢痕形成。

        有关激光治疗的研究较电除毛更为正规，前者是PCOS患者去除多余毛发有效的方法（86）。激光去除毛发的机制在于，毛囊黑素细胞可以吸收激光波长的光，后者可以选择性的以热量破坏靶位点而不影响周围组织。肤色浅与毛色深的女性患者更适宜选用这种处理方法，并且在毛发生长周期使用最为有效。由于不同的毛囊处在毛发生长周期的不同阶段，因此重复治疗十分必要（87）。对雄激素过高的患者，推荐同时辅以药物处理以降低雄激素水平，否则在雄激素的作用下，新的毫毛将会分化为终毛而导致多毛的复发。在激光治疗的基础上添加依氟鸟氨酸，较单用激光治疗更为有效（88）。

   推荐总结与结论

以下的推荐与结论都是基于良好和一致的科学证据（A级）：

增加运动量结合饮食调整对于降低糖尿病风险，与药物治疗相比有过之而无不及。

使用胰岛素增敏剂增加胰岛素敏感性，与循环血雄激素水平降低、排卵率以及糖耐量改善有关。

应将来曲唑作为PCOS女性患者促排卵一线用药，较克罗米芬的活产率较高。

在激光治疗基础上添加依氟鸟氨酸，较单用激光对多毛症的治疗更为有效。

以下的推荐与结论都是基于有限的和不甚一致的科学证据（B级）：

诊断为PCOS的患者进行空腹以及75g糖餐后血糖检测，以筛查是否存在2型糖尿病和糖耐量异常。

对PCOS患者进行BMI、空腹血脂、载脂蛋白水平以及代谢综合征危险因素的检测，以筛查是否存在心血管疾病风险。

减轻体重可以改善妊娠率，减轻多毛症，并改善糖耐量与血脂水平。

在使用二甲双胍的基础上使用克罗米芬可能提高妊娠率，特别是对肥胖的PCOS患者。

如果使用克罗米芬或来曲唑无法获得妊娠，推荐使用外源性促性腺激素或腹腔镜卵巢手术作为二线治疗。

以下的推荐与结论都是基于专家意见和共识（C级）：

联合低剂量激素类避孕药用于长期治疗月经紊乱，并且是治疗的首选。

非典型先天性肾上腺增生症高危患者，或疑似诊断为PCOS患者，应接受17羟孕酮的筛查。

PCOS患者可以使用低剂量促性腺激素进行促排。

 PCOS患者多毛症的首选治疗方法不明确。

文章来源：OBSTETRICS & GYNECOLOGY,VOL .131,No.6,JUNE2018